Връзката между използването на асистирани репродуктивни технологии (АРТ) и риска за развитие на разстройства от аутистичния спектър (ASD) в потомството е изследвана в няколко проучвания. Оценен е риска от разстройства от аутистичния спектър в потомството, след използване на асистирани репродуктивни технологии (АРТ) чрез мета-анализ. Съотношенията на риска (RR) и 95% доверителни интервали (95% CI) са изчислени, за да се анализира силата на асоциация чрез използване на модели с фиксиран или случаен ефект, базирани на тест за хетерогенност в общия и подгруповия анализ.
Мета анализът е на 8 161 225 пациенти от Европа, Азия, Америка.
Резултатите разкриват, че употребата на АРТ (асистирани репродуктивни технологии) е свързана с по-висок процент на разстройства от аутистичния спектър – ASD (RR = 1,35, 95% CI: 1,09–1,68, P = 0,007).
Това проучване показа, че употребата на АРТ (инвитро, ICSI и др.) се свързва с по-висок риск за развитие на разстройства от аутистичния спектър (ASD) в потомството. Въпреки това все още се изискват допълнителни проспективни, големи и висококачествени проучвания.
Аутизмът не е единично разстройство, а спектър от няколко нарушения. Нарушенията от аутистичния спектър (ASD) представляват неврологични разстройства, характеризиращи се с увреждания в социалното взаимодействие и комуникация, заедно с ограничено и повтарящо се поведение. Въпреки многото усилия, положени върху терапията на аутизма, тя все още е основен проблем на общественото здраве по целия свят. Оценките на разпространението на аутизма са се увеличили драстично през последните десетилетия, достигайки 1 човек на 132 в целия свят през 2010 г. Въпреки че етиологията (причината) на аутизма остава неясна, тя се счита за многофакторна, включваща както генетични, така и фактори на околната среда. Следователно може да има важен начин за предотвратяване на аутизма чрез идентифициране на причините за нарушенията от аутистичния спектър (ASD).
Напоследък редица проучвания се опитаха да изследват модифицируемите рискови фактори на околната среда върху аутизма. Сред тези рискови фактори, асистираните репродуктивни технологии (ART) са сериозно обсъждани, поради тяхното широко използване от все повече хора.
Асистираните репродуктивни технологии (АРТ) се използват за постигане на бременност и живо раждане чрез процедури или лекарства, целящи бременност, включително ин витро оплождане (IVF), интрафалопиален трансфер на зигота (ZIFT), интрафалопиален трансфер на гамети (GIFT), интрацитоплазмена инжекция на сперматозоиди (ICSI) и изкуствено осеменяване наред с други.
Ин витро оплождането и интрацитоплазмената инжекция на сперматозоиди (ICSI) са стандартни АРТ лечения, като над 5 милиона деца са родени от тези процедури по целия свят. Тъй като асистираните репродуктивни технологии (АРТ) стават все по-често използвани, резултатите за развитието на поколението от тези бременности са съпътствани от безпокойство.
Употребата на асистирани репродуктивни технологии (АРТ) увеличава общия риск от вродени малформации с около една трета (33,3%), като води до приблизително двукратно повишен риск от дефекти на нервната система. Натрупаните доказателства сочат, че употребата на АРТ може да доведе до повишен риск от вродени дефекти, преждевременно раждане, ниско тегло при раждане и генетични нарушения, което може да обясни развитието на аутизъм.
Няколко други наблюдателни и епидемиологични проучвания изследват връзката между употребата на АРТ и риска от ASD при потомството, но резултатите са противоречиви. Неотдавнашен систематичен преглед от Conti et al. заключва, че няма значителна връзка АРТ и ASD при потомството въз основа на 7 наблюдателни проучвания. Изследователите посочват, че избраните изследвания са разнородни в много аспекти, включително дизайна на изследването, дефиниции на ART, източник на данни и анализирани объркващи фактори.
Въпреки това, проучване от Sandin et al. установява, че АРТ процедурите за пренос на ембриони, използващи ICSI при мъжко факторно безплодие, са свързани с повишен риск от аутистично разстройство и нарушения на интелекта на поколението, в сравнение с процедурите за прехвърляне на ембриони без ICSI. Това е в съответствие с констатацията на Kissin et al., които твърдят, че децата от бременности, използващи ICSI, също са изложени на по-висок риск от честотата на аутизъм в сравнение с конвенционалното IVF. Може да е особено важно да се отбележат родителските характеристики, тъй като е по-възможно потребителите на АРТ да са на по-възрастни и/или да имат хромозомни аномалии, спрямо фертилните индивиди.
Въпреки че тези проучвания са информативни, до момента на настоящият мета-анализ не е провеждано едновременно изследване на общия риск за развитие на аутизъм в потомството във връзка с експозицията му на асистирани репродуктивни технологии (АРТ), спрямо естественото забременяване. Това проучване, оцени систематично връзката между употребата на асистиранитерепродуктивни технологии (ин витро, ICSI и др.) и риска за развитие на аутизъм. Мета-анализът е на 8 161 225 пациенти от Европа, Азия, Америка.
Общите резултати от мета-анализа показват, че употребата на асистирани репродуктивни технологии (АРТ) може да се свърже с по-висок процент на аутизъм при деца (RR = 1,35, 95% CI: 1,09-1,68, P = 0,007). Освен това са проведени анализи на подгрупи въз основа на дизайна на проучването, местоположението на изследването, качеството на изследването, едноплодни раждания, многоплодни раждания и преждевременни раждания (<37 седмици). Резултатите показват, че съществува значителна връзка между асистираните репродуктивни технологии (АРТ) и риска от аутизъм при европейската и азиатската популации. Сборът на RR, базиран на 3 висококачествени проучвания, показва, че бременността от асистирани репродуктивни технологии (АРТ) е свързана с повишен риск за развитие на аутизъм. Важно е и откритието, че преждевременното раждане (<37 седмици) също изглежда да е медииращ фактор във връзката АРТ- аутизъм.
Анализът на хетерогенността на проучваните групи, показва че употребата на асистиранитерепродуктивни технологии (инвитро, ICSI и др.) може значително да увеличи риска от аутизъм при деца.
Дискусия
Това е първият мета-анализ за количествена оценка на връзката между употребата на асистиранитерепродуктивни технологии (ин витро, ICSI и др.) и риска от аутизъм в потомството. В този мета-анализ са включени 8 161 225 пациенти. С натрупването на доказателства е подобрена статистическата достоверност и са предоставени по-точни и надеждни оценки на риска. Най-релевантните модератори на хетерогенност са идентифицирани чрез анализ на подгрупи. Тези констатации са важни за доказване, че асистираните репродуктивни технологии (АРТ) са отделен и независим рисков фактор за аутизъм.
В съответствие с резултатите, по-голямата част от предишната работа предполага повишени рискове от аутизъм или забавяне на развитието, церебрална парализа и нарушения, асоциирани с използването на асистираните репродуктивни технологии (АРТ). Въпреки това, няколко проучвания съобщават, че употребата на АРТ не е намалила резултатите при децата. Това отклонение може да се дължи на твърде малкия размер на извадката по време на предишните проучвания.
В текущото проучване е направен анализ на подгрупи въз основа на дизайна на проучването, местоположението на изследването и качеството на изследването. Открива се значителна връзка между асистираните репродуктивни технологии (инвитро, ICSI и др.) и риска от аутизъм при европейската и азиатската популация. Общият RR, базиран на 3 висококачествени проучвания, също показа, че бременността от асистирани репродуктивни технологии е свързана с повишен риск от аутизъм (ASD).
Установето е, че асистираните репродуктивни технологии (ин витро, ICSI и др.) може да са независим рисков фактор за аутизъм (ASD). Възможен механизъм, свързващ асистираните репродуктивни технологии и аутизма, са епигенетичните промени, предизвикани от многократно излагане на хормони, подготовка на спермата, замразяване на ембриони и гамети, използване на културална среда, условията за растеж на ембрионите и забавената инсеминация. Все по-често се признава, че епигенетичните механизми, като дефекти в генетичния импринтинг играят важна роля при няколко невропсихиатрични разстройства, като синдромите на Рет и на чупливата Х хромозома, които се характеризират с аутистични характеристики при някои пациенти. Melnyk et al. установява, че ненормално метилиране е конкретно свързано с разстройства на генната експерсия, следствие на ин витро процедури, свързани с аутизма.
Отделно, експериментите с животни показват, че различните етапи на ин витро процедурите- като суперовулация, in vitro култура на ооцити или ембриони, и ин витро оплождането (IVF), могат да бъдат свързани с епигенетични дефекти в ембрионите и потомството. Въпреки това, ненормално метилиране на ДНК не може да бъде идентифицирано последователно при IVF деца. Изглежда, че процедурите за АРТ заедно с етиологични фактори, включително намалена плодовитост на родителите или напреднала възраст на майката и бащата, оказват влияние върху състоянието на епигенетично метилиране на ДНК. Проучвания откриват епигенетична вариабилност при мъжката или женската зародишна линия и появата на свързани с възрастта промени в ДНК-метилирането в редица гени, и тези промени могат да допринесат за повишения риск от аутизъм в потомството на по-възрастните родители.
За много фактори на околната среда, свързани с аутизма, някои автори съобщават за възрастта на майката, безплодието на родителите, многоплодното раждане и преждевременното раждане (<37 седмици). Всички включени проучвания, с изключение на 4 проучвания, вземат предвид възможните смущения. Седем проучвания коригират оценките по много фактори, включително година на раждане, пол на бебето и образование на майката. Възрастта на майката е често срещан недостатък в проучванията за пренатална експозиция, но сред включените проучвания само 1 проучване анализира влиянието на възрастта на майката върху аутизма.
В проучването има няколко ограничения. Първо, мета-анализът е бил ограничен от броя проучвания, които лимитират силата и качеството на доказателствата. По този начин в бъдещите прегледи трябва да бъдат включени повече изследвания, за да се осигури допълнителна подкрепа на резултатите. Второ, остатъчното объркване е проблем. Сложността на лечението с АРТ прави идентифицирането на отделни рискови фактори изключително предизвикателно. Неконтролираните или неизмерените рискови фактори имат потенциал да предизвикат пристрастия. Много е трудно да се получи информация за отделен аспект на лечението с АРТ и неговата връзка с риск от аутизъм, не може да се изключи възможността остатъчното объркване да повлияе на резултатите. Трето, в настоящото проучване не може да се обяснят конкретните биологични механизми, лежащи в основата на връзката между използването на асистираните репродуктивни технологии и риска от аутизъм (ASD). Междувременно все още е трудно да се изключат ефектите от фактори, свързани с безплодието.
В обобщение, асистираните репродуктивни технологии (АРТ) са свързани със значително по-голям риск от аутизъм в потомството. АРТ вероятно ще бъде независим рисков фактор за аутизъм (ASD) в потомството. Тъй като броят на наличните проучвания все още е ограничен, констатациите трябва да се приемат с повишено внимание. Необходими са повече проучвания, по-специално популационни проспективни кохортни проучвания, за да се провери въздействието на АРТ върху риска от аутизъм при деца. Освен това, за да се разбере силата на асоциацията, са необходими бъдещи изследвания, изследващи основните молекулни механизми.
Източник: liu, L. et al. Association between assisted reproductive technology and the risk of autism spectrum disorders in the offspring: a meta-analysis. Sci. Rep. 7, 46207; doi: 10.1038/srep46207 (2017).
